这是容易被忽视的一群人。他们年幼时看起来与同龄孩子无异，但随着年龄增长，他们表现出智力低下、多动、焦虑和语言延迟等症状，有时还会癫痫发作。他们是脆性X综合征(FXS)患者，这一病症在人群中的发病率约1/4000—1/8000。
作为一种由X染色体单基因突变引发的遗传性疾病，脆性X综合征目前尚无特效药。而由于对疾病的认识不足，许多家庭难以在孩子发育早期进行准确诊断和干预。
目前，医生们大多采用对症治疗及行为和语言综合治疗的方式帮助他们改善病情。各国学者也在探索采用靶向治疗、基因疗法、蛋白替代等疗法。有研究者呼吁，我国还需建立对脆性X综合征的诊疗指南，构建多学科诊疗模式，提高对脆性X综合征的整体认知和诊疗水平。
7月22日是脆性X综合征关爱日。脆性X综合征所来何处，它又是如何作恶的，最新的治疗策略有哪些?
由基因突变致病，在男性中多发
“脆性X综合征是一种罕见病，在男性中更为多发。在男性智力低下人群中，脆性X综合征患者的数量仅次于唐氏综合征。”南京医科大学附属儿童医院儿童保健科副主任医师李荣曾做过统计，在他2019年12月至2021年6月收治的780例智力低下和患有自闭症的男童中，有15例被确诊为脆性X综合征。
脆性X综合征，也称为马丁-贝尔综合征。1943年，学者马丁和贝尔发现一个家族两代人中的智力低下患者均存在X染色体异常。1991年，有学者发现位于X染色体的脆性X智力障碍1(FMR1)基因，这使脆性X综合征能通过基因诊断确诊。
“脆性X综合征的病因主要是FMR1基因启动子区域的CGG三核苷酸重复序列异常扩增。正常人的FMR1基因有6—44个CGG重复，而FMR1基因的前突变患者有55—200个CGG重复，全突变患者有200个以上的CGG重复。”江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)生殖中心主任医师吴畏说，相对于正常人，CGG重复增加会使DNA甲基化异常，使得FMR1基因表达失活，导致脆性X智力低下蛋白(FMRP)缺失，引发脆性X综合征。
脆性X智力低下蛋白是一种调控因子，在神经元中大量存在。在大脑发育过程中，脆性X智力低下蛋白控制几种关键分子蛋白的表达。若脆性X智力低下蛋白缺乏，神经元会失去调控多种信使RNA的能力，从而影响脆性X综合征患者大脑的功能。
有家族遗传性，部分症状与自闭症相似
脆性X综合征是智力障碍和自闭症谱系障碍的最常见疾病，部分患者的临床表现也与自闭症有一些相似。北京脆性X综合征关爱中心(以下简称关爱中心)理事长魏星表示：“目前，人们已发现800多个自闭症易感基因，例如FMR1、MECP2、TSC1/TSC2、PTEN等基因突变，可以引发自闭症。自闭症儿童中有5%—7%为脆性X综合征。”她介绍，脆性X综合征在国外人群的发病率是1/4000—1/8000。但在我国，目前还没有普通人群发病率的大样本量调查数据。
在李荣接诊的脆性X综合征患者中，脆性X综合征患者特殊，但有时也缺乏辨识度。“他们不像唐氏综合征患者那么容易被识别。在他们很小的时候，他们的体态、相貌与正常儿童没有多少差别，但有的到了两三岁仍不会讲话、走路，有的八九岁时身高、体重已经超过同龄儿童，长着大脑袋、大耳朵，到了青春期睾丸也要比正常人大。”李荣介绍。
科技日报记者检索发现，在不少关于脆性X综合征患者常见的躯体特征中，都有类似的描述：他们发育较快，前额突出，面形较长，面中部发育不全，大耳，鼻根宽，下颌大而前突，高腭弓，厚唇且下唇较突出，掌纹出现猿线。大多数脆性X综合征患者表现出多动、癫痫、焦虑和语言延迟等症状。
值得关注的是，脆性X综合征患者有很强的家族聚集性，李荣告诉记者：“如果母亲携带突变基因，儿子将有50%的概率患脆性X综合征，女儿虽然未必一定会患病，但如果携带了突变基因，以后可能也会生下脆性X综合征患儿。在我接诊的患者中，有4个家庭就出现了9位脆性X综合征患者。”她回忆，2019年一位妈妈就带着自己两岁多的智力发育落后的小儿子来就诊，最终确诊为脆性X综合征，而她的另一个儿子，也患有脆性X综合征。
已有三个较有潜力的治疗方向
早发现早干预，将为疾病治疗提供重要的时间窗口。采访中，多位医生、学者表示，随着基因检测水平的提高，目前医生已经可以通过分子遗传检测筛查脆性X综合征患者。吴畏介绍：“脆性X综合征确诊主要依据遗传学方法，例如通过常规PCR、甲基化特异PCR等分子遗传学方法，检测CGG的重复数量是否异常。”
不过，魏星透露，目前国内整体的脆性X综合征诊断率较低，许多临床医生对脆性X综合征了解不多，而脆性X综合征患者的临床表现各异，导致诊断率低、误诊率高。“究其原因，一方面是国内尚无针对脆性X综合征的诊断试剂，导致确诊难;另一方面，脆性X综合征的治疗还缺乏有效的药物，只有几种药物处于临床试验阶段。”魏星说。
不过，科学家们一直在积极寻求如何让脆性X综合征患者摆脱病痛。
魏星介绍，目前全球有3个较有潜力的治疗方向：一是FMR1基因的药理学再激活，这些药物可影响DNA甲基化和组蛋白修饰;二是用非编码RNA治疗脆性X综合征;三是基因治疗，主要根据基因组的变化治疗脆性X综合征。
随着对该疾病分子和生物机制研究的明确，基因疗法、基因再激活和蛋白替代疗法被寄予厚望。
靶向治疗也成为脆性X综合征治疗的趋势，如Ⅰ类代谢型谷氨酸盐受体拮抗体、γ氨基丁酸受体激动剂等。有研究显示，该疗法可能逆转脆性X智力低下蛋白的缺失，但目前尚处于研究阶段。
此外，老药新用的潜力也不可小觑，也有团队在寻找基于AI的药物发现以及诱导多能干细胞等新兴疗法中的治疗机遇。
亟须确立诊疗标准、加强研究
在特效药到来之前，人类是否对脆性X综合征束手无策?非也。
吴畏表示：“母系遗传是脆性X综合征常见的遗传模式，因此产前筛查是防止脆性X综合征患儿出生的第一道防线。目前只有少数国家将FMR1基因筛查纳入孕妇的常规检查。在我国，针对脆性X综合征的产前诊断数量也远低于唐氏筛查。”
“如果家族中出现过智力低下、智力障碍伴癫痫、自闭症等患儿，建议女性在备孕前进行优生咨询和产前诊断。若携带前突变的FMR1基因，可通过遗传学检测进而避免脆性X综合征患儿出生。”吴畏说。
“从临床上说，行为和语言训练治疗是脆性X综合征的主要治疗策略。”李荣说。
在魏星看来，目前我国还亟须确立脆性X综合征诊疗标准。“例如如何界定FMR1基因的前突变携带者和全突变患者，针对两者分别应做哪些检查。”她认为，明确标准后，不仅可以提高基层医院医生对脆性X综合征的基本认识，也可以帮助基层医院做好转诊工作。
“更重要的是，我们还需要对脆性X综合征的诊疗予以政策支持。目前，我国到底有多少人发病或者携带脆性X综合征的致病基因，是否可以将其纳入罕见病的管理，都需要研究。”她表示，将脆性X综合征纳入罕见病目录，为脆性X综合征诊疗提供依据，将吸引更多的学者、企业进行学术研究和临床试验，推动药品研发和患者的康复治疗。
“我们也希望能构建多学科诊疗模式，加大科研投入，建立研究队伍和合作培训网络，突破临床治疗难点。”魏星说。
